Muhammed Han, babası Tekiş Han'ın ölümü üzerine Harezmşahlar tahtına geçtiği zaman, geleneği bozmayan bir şekilde bağımsızlık arayışında olan gruplar isyan etti.
İlk başkaldıranlar, Afganistan bölgesinde kalabalık kitlelerle yaşayan Gurlar oldu.
Onları, bazı Türk Beylikleri ve malikler izledi. Saltanat makamını ve otoritesini koruma sorumluluğuyla karşı karşıya kalan Muhammed, öncelikle küçük melikleri ve beylikleri etkisiz hale getirdi.
Gurlar üzerine doğrudan müdahalede bulunamasına rağmen, Gur sultanının vefatı üzerine Harat'a giriş yaparak buradaki hakimiyetini güçlendirdi (1207).
Ancak, Muhammed Han'ın huzursuzlukları ortadan kaldırmasıyla birlikte, Tekiş döneminde bertaraf edilen Karahıtaylılar tekrar güçlenerek Harezmşahlar'ın yönetimindeki bölgelere yağma faaliyetleri başlattılar.
Muhammed Han, Buhara'nın hakimiyetini elinde bulunduran Karahıtaylılara saldırarak bu şehri de kontrolü altına aldı (1207).
Karahıtaylılar, neredeyse 200 yıl boyunca Türk Yurtlarını tehdit etmiş, ancak hem Harezmşahlar'a karşı başarılı olamamışlar hem de doğudan yükselen Cengiz Han liderliğindeki Moğol istilasına maruz kalmışlardı.
Cengiz Han'ın ordularından kaçan Naymanlar, Karahıtaylıların yönetimindeki bölgelere saldırdığında, zayıflayan Karahıtaylılar Buhara mağlubiyetiyle birlikte Harezmşahlar'ın hakimiyetini kabul etmek zorunda kaldılar (1212).
Karahıtaylılar tehdidinin ortadan kalkmasıyla güçlenen Muhammed Han, 1215'te Gazne'yi ele geçirerek burayı oğlu Celaleddin'e bıraktı ve Harezm'e geri döndü.
Ancak, Sasani kökenli Azerbaycan ve Fars atabeylerinin güçlenmiş olduğu bu dönemde sınırlarını genişletmek isteyen Muhammed Han, ağır kış şartlarında başlattığı seferde mağlup oldu, bu da Harezmşahlar için zor günlerin başlangıcını işaret etti (1217).
200 yıl süren Karahıtaylı tehdidi nihayet ortadan kalkmış, ancak bu sefer arkasından daha büyük bir Moğol Tehdidi ortaya çıkmıştı.
Cengiz Han liderliğinde bir araya gelen Moğollar, önce Çin'i fethetmiş ve ardından karşılarına çıkan şehirleri yağmalayarak batıya doğru genişlemişlerdi.
Muhammed Han, Moğol gücüne karşı direnemeyeceğini anlayarak ticaret ilişkilerini güçlendirmeye karar verdi.
Ancak bu olumlu ilişkiler, Cengiz Han'ın Harezmşahlar bölgesine gönderdiği casuslardan birinin ortaya çıkmasıyla son buldu.
Cengiz Han'ın stratejisi, sadece savaş meydanlarında değil, savaştan önce ve sonra casusluk faaliyetleriyle birlikte bütünsel bir yaklaşım içeriyordu.
Ticaret anlaşmalarını kullanarak casuslarına görevler veren Cengiz Han, bu casuslar aracılığıyla hem bilgi topluyor hem de Harezmşahlar devlet görevlilerini rüşvet ve menfaat vaat ederek satın alıyordu.
Ancak bir casus Harezm'de yakalandığında, Harezm Valisi İnalcık, casusluk yapan kervanı yağmalayıp casusların sakallarını yakarak geri gönderdi.
Otrar Vakası olarak tarihe geçen bu olay, Harezmşahlar ile Moğollar arasındaki iyi ilişkilerin sona ermesine neden oldu. İnalcık'ın bu hareketi, Cengiz Han'ın öfkesini çekecek ve Moğollar ile kurulan olumlu ilişkileri bozacaktı.
Ancak biliniyordu ki, Moğollar her durumda Harezmşahlar'a saldıracaktı. Cengiz Han, elçisini göndererek malların tazminini ve Harezm Valisi İnalcık'ın teslim edilmesini talep etti.
Muhammed Han, Cengiz Han'ın isteğini reddedince, Harezmşahların sonunu getirecek Moğol İstilası başladı (1219).
Cengiz Han, devasa bir orduyla yola çıkarak şehirleri yağmalayarak batıya, Harezm topraklarına doğru ilerledi. Kısa sürede Buhara, Semerkand, Otrar, Sığnak, Berakend ve Hocend gibi şehirler Moğollar tarafından ele geçirildi.
Muhammed Han, kalabalık Moğol ordusuna karşı vur-kaç taktikleriyle direnmeye çalışsa da, giriştiği son mücadelede mağlup olarak Abiskun adasına kaçtı. Harezmşahlar, Moğol istilalarına karşı koyamayarak çöktü.
Cengiz Han'ın kontrolü altına aldığı Kuzey İran, Horasan ve Gazne bölgelerinde tutunamayarak geri çekilmek zorunda kaldı.
Devletin başında bir hükümdar olmadığı için Irak ve Bağdat bölgelerinde başkaldıranlar, Harezmşahların bölgedeki otoritelerini ele geçirip Harezmşahlar devletini tarih sahnesinden sildiler.
Moğol mağlubiyetinin ardından kaçan Muhammed Han, 1220 yılında vefat edince oğlu Celaleddin, babasından kalan saltanat makamına oturdu.